2.1. 2016-2020 年期间锂和 VPA 血液样本的分布
该研究从比萨大学医院的收集了为期5年的锂和VPA的Cp值数据。锂样本总数为7449份，其中4275份（57.39%）来自精神科，864份（11.60%）来自儿童神经精神科，其余2310份（31.01%）来自其他单位（图1)。结果显示，锂样品的Cp值中值多年来保持稳定，约为0.5mmol/L（表1)。
同期，VPA样本共12294份，其中5087份（41.38%）来自精神科，1640份（13.34%）来自儿童神经精神病学，其余5567份（45.28%）来自其他单位（图1).VPA Cp样品的中值多年来一直保持稳定，Cp接近50 μg/mL（表1)。
表格1报告每年收集的锂和VPA样品总数，以及Cp中值和相对四分位距（IQR）。
图表1 2016-2020年来自比萨大学医院（Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，AOUP）不同临床单位（精神病学，儿童神经精神病学等）的锂和VPA血液样本的百分比。
2.2. 锂和 VPA样本 的Cp值分布
对于锂，慢性治疗的治疗窗口在 0.5-0.8 mmol/L 之间，在急性期可增加到 1.2 mmol/L。此外，研究者认为0.4-0.5 mmol/L的范围接近最佳水平，低于0.4 mmol/L的被认为是亚治疗性的。其中31.52%的Cp值<0.4 mmol/L，16.89%在0.41–0.5 mmol/L之间，42.49%在0.51–0.80 mmol/L之间，8.66%在0.81–1.20 mmol/L之间，0.44%在>1.20 mmol/L（图2)。来自精神病学部门的锂样品的分布相似，分别为33.29%<0.4 mmol/L，18.01%在0.41-0.5 mmol/L之间，41.38%在0.51-0.80 mmol/L之间，7.02%在0.81-1.20 mmol/L之间，0.30%为>1.20 mmol/L（图2)。由图可见，大约42%的样品在治疗范围内（0.5-0.8 mmol/L）， 而其余的则不在治疗范围内，超过30%的样品低于0.4 mmol/L。
图表2 锂Cp（mmol/L）的分布，表示为占总人口的百分比（粉红色）或仅占精神科单位的百分比（蓝色），除以范围（<0.4，0.41-0.50，0.51-0.80，0.81-1.20，>1.20）。通过z检验在两个人群中Cp样本的分布没有显著差异。
对于VPA治疗窗口在 50-100 μg/mL 之间，高于 120 μg/mL 的 Cp 被评估为毒性。此外，研究者认为40-50μg/mL的范围接近最佳水平，并将Cp值<40μg/mL视为亚治疗。总体而言，35.64%的VPA样品<40 μg/mL，16.65%在40–50 μg/mL之间，46.27%在50–100 μg/mL之间，1.29%在100–120 μg/mL之间，0.16%为大于120 μg/mL（图3)。来自精神病学单位的VPA样本的分布相似，小于40 μg/ mL的为35.39%，40-50 μg/mL之间为18.22%，50–100 μg/mL之间为44.56%，100–120 μg/mL之间为1.14%，0.16%为>120 μg/mL（图3)。与锂类似，几乎 50% 的 VPA 样品在治疗范围内（50-100 μg/mL），而其余则不在治疗范围内，35% 低于 40 μg/mL。毒性范围内的值实际上不存在。
图表3 VPA 的Cp值分布，占总人口的百分比（粉红色）或仅精神科单位的百分比（蓝色）。数据分别显示了2016年至2020年的所有五年数据。z检验在两个群体中Cp样本的分布差异无统计学意义。
2.3. 锂和 VPA 的Cp值在不同年龄的分布
由于研究者没有发现样本总数与精神样本之间存在任何特殊差异，因此研究者分析了患者年龄和Cp的分布。关于锂Cp，研究者观察到治疗范围内的样本百分比，在0.5-0.8 mmol/L和0.8-1.2 mmol/L之间，18岁以下的患者（48.15%和19.66%）明显高于19-65岁的患者（42.57%和6.73%）（p = 0.024和<0.001，z检验）和66岁以上的患者（33.70%和7.78%）（p < 0.001 和 0.056，z 检验）。同时，亚治疗Cp（<0.4 mmol/L）在66岁以上患者（39.97%）和19-65岁患者（32.79%）中明显更多，而在18岁以下的患者中，仅在18.80%的样本中（p < 0.001，z检验）（图4)。在这三个不同队列中，锂中位数中，这种与年龄相关的差异也很明显，其中18岁以下的患者为0.63（0.32）mmol/L，19-65岁患者为0.50（0.30）mmol/L，66岁以上的患者为0.47（0.31）mmol/L（p < 0.001， Kruskal-Wallis检验）。该研究表明，与其他类别相比，青少年组的锂Cp值在治疗范围内更多，而在老年组中最低。
图表 4 锂Cp值的分布。Z 检验显示，不同年龄组的Cp 分布比例存在统计学意义差异，特别是对于低于0.4 mmol/L 的样本和 0.5-0.8 mmol/L 之间的样品。
VPA的分布情况与锂有类似的趋势。在整个样本中，18岁以下的患者中有66.14%处于治疗范围(50-100 μg/mL)，而19-65岁的患者中只有43.12%和66岁以上的患者中只有28.67%的患者在该范围内(p < 0.001, z检验)（图5）
图表 5VPA Cp值的分布。z-检验显示，不同年龄组的Cp分布比例存在统计学上的显著差异，特别是对于<40 μg/mL和50 μg/mL和100 μg/mL之间的样品。
同样，与19-65岁的患者（37.86%）和18岁以下的青少年（18.38%）相比，66岁以上的老年患者（52.90%）亚治疗水平（<40μg/mL）更常见（p <0.001，z检验）。这三个不同队列的VPA中值在18岁以下的患者中为60（17.95）μg/mL，在19-65岁的患者中为46.7（25.00）μg/mL，在66岁以上的患者中为38.5（31.20）μg/mL（p <0.001，Kruskal-Wallis检验）。
2.4. 性别与锂和 VPA的Cp值的分布的关系
在锂和VPA表现出相似的分布。女性中锂的中位数浓度为0.52mmol/L（IQR 0.32毫摩尔/升），男性为0.51mmol/L（0.31mmol/L）（图6)。女性的VPA中位浓度为48.25 μg/mL（33.35 μg/mL），而男性为49.1 μg/mL（30.00 μg/mL）。中值采用Kruskal-Wallis检验（图6)。
图表 6 锂（mmol/L）和VPA（μg/mL）Cp值的分布。男性（蓝色），女性（粉红色）。在比例（z检验）上没有发现差异，显示高度相似性。
2.5. 锂和 VPA 亚治疗 Cp 患者的多次给药分析
由于大量样本低于治疗范围，研究者决定询问这些值在治疗期间是否保持不变，或者是否为了达到治疗窗口而对其进行了修改。
通过分析精神科的患者样本，研究者总共发现了198名患者，他们的锂的用量从低于0.5 mmol/L开始一年内连续三次给药。这些患者的中位Cp从第一次给药（0.33 mmol/L）到第二次给药（0.45 mmol/L）显着增加，但从第二次给药到第三次给药（0.47 mmol/L）的中位Cp增加较少（p < 0.001，Kruskal-Wallis试验）。然而，这种增加未达到大多数患者的治疗窗口（图7)。
对VPA进行了类似的分析，我们发现180例初始Cp值<50μg/mL的患者在一年内连续接受了三次给药。第一个剂量的中位VPA Cp为32.9μg/mL，第二个剂量为43.75μg/mL，第三个剂量为46.25μg/mL。从第一个到第二个，VPA中位数水平的增加是显着的，但从第二个到第三个没有显著增加（p < 0.001，Kruskal-Wallis检验）;且未达到治疗范围（图7).
图表 7 从亚治疗浓度开始，精神科患者（198）中锂Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的中位数锂Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的箱线图。
2.6. 联合治疗中锂和 VPA Cp值的分布
该研究中有1118个样品同时服用了锂和VPA。参考前面的下限设定，在这些样本中，只有10.29%处于治疗窗口，如果将锂的下限修订为0.4 mmol/L，VPA修订为40 μg/mL，则为26.48%，当这两种药物一起给药时，这种方法可以被认为是合法的（图8)。散点图显示29.70%的样品锂含量低于0.4 mmol/L，且VPA含量低于40 μg/mL，而2.95%的样品锂含量高于0.8 mmol/L，且VPA高于100 μg/mL。
图表 8 散点图表示联合治疗中锂Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的分布（1118例）。蓝色区域突出显示了锂 （0.5–0.8 mmol/L） 和 VPA （50–100 μg/mL） 治疗范围内的样品。另一个灰色区域显示接近治疗范围的锂（0.4-0.5 mmol/L）和VPA（40-50μg/mL）的值。